Спасская церковь, посвященная Спасу Нерукотворному Образу, является вторым каменным зданием Иркутска и находится в историческом центре города. До ее строительства на этом месте стояла деревянная церковь, возведенная в 1672 году в центре Иркутского острога. После Октябрьской революции церковь была закрыта, но здание сохранилось и в 1970-1980-х годах было отреставрировано. С 1982 года в здании располагается выставочный отдел Иркутского областного краеведческого музея.

В первые годы существования Иркутского острога не было настоящего храма. В 1672 году казаки под руководством Ивана Максимова и посадские люди построили первый деревянный храм в честь Нерукотворного Образа Господа Иисуса Христа. Разрешение на строительство было получено от Тобольского митрополита Корнилия в 1670 году. О внешнем виде и убранстве деревянного храма точных сведений нет, но в описи Иркутска 1684 года говорится, что он был двухэтажным, с холодной и теплой частями, и назывался соборным. В 1697 году на колокольне были установлены часы.

В 1706 году по инициативе воеводы А.С. Синявина и жителей города началось строительство каменной Спасской церкви. Архитектором был Моисей Иванович Долгих, ранее работавший в Тобольске и Верхотурье. Новая церковь была построена в традициях древнерусского храмового зодчества: бесстолпный двухэтажный четверик с одной главкой, двухэтажная трапезная и полукруглая апсида. В 1710 году был освящен верхний храм, а в 1713 году, нижний.

В 1758 году к трапезной была пристроена колокольня, а в 1769 году на втором ярусе колокольни устроили храм в честь Свт. Дмитрия Ростовского. В 1770-х годах, когда население Иркутска увеличилось, храм был расширен. В 1777 году с северной стороны был добавлен каменный пристрой с двумя этажами.

В начале XIX века церковь была расписана как внутри, так и снаружи. Наружные росписи включали образы святых и сцены, связанные с историей Иркутска. Внутренние росписи не сохранились, а наружные были восстановлены. В 1829 году в приходе числилось 82 двора, более половины из которых принадлежали купцам и мещанам.

В 1861 году во время ремонта была разобрана деревянная галерея, а восточная сторона церкви укреплена железными обручами, что спасло храм от разрушений при землетрясении 1861-1862 годов. В 1869 году кресты церкви были покрыты золотом. В 1879 году церковь устояла во время сильного пожара, уничтожившего весь приход.

В 1920 году церковное имущество было передано государству, и в 1931 году церковь закрыли для богослужений, разместив в ней сапожную мастерскую. Позже здание использовалось как общежитие и мастерские. В 1960 году церковь была признана памятником архитектуры, и началась ее реставрация. Работы завершились в 1979 году, и здание было передано Иркутскому областному краеведческому музею.

В 2006 году музей передал ключи от церкви Иркутской епархии, и в 2007 году в храме впервые за 75 лет прошла литургия. В 2010 году начался очередной ремонт, в ходе которого были восстановлены фрески и возвращен первоначальный вид куполов. Также были перезахоронены останки первых жителей Иркутска, найденные у стен храма.