Площадь Тверской заставы была образована в 1742 году одновременно с возведением Камер-Коллежского вала. Уже в XVI веке здесь находилась Тверская Ямская слобода и проходил оживлённый Тверской тракт, который позже стал называться Петербургским.

15 декабря 1868 года император Александр II утвердил концессию на строительство Московско-Смоленской железной дороги, проект которой разработали Московское и Смоленское земства. Московская станция должна была располагаться слева от Петербургского шоссе напротив Петровского парка. В 1869 году Городская Дума подняла вопрос о переносе станции ближе к городу, и комиссия постановила строить её у Тверской заставы.

В апреле 1869 года началось строительство вокзала, названного Смоленским, который стал шестым по счёту и вторым по размерам в Москве. За строительство отвечал крупный предприниматель и владелец кирпичных заводов статский советник Немчинов, в честь которого названа современная платформа «Немчиновка».

Движение по дороге было открыто 19 сентября 1870 года.

В ноябре 1871 года железная дорога была продлена до Бреста, и линия Москва-Брест стала самой протяжённой в стране (1100 км). Вокзал получил название Брестский.

К началу 1890-х годов вокзал с трудом вмещал пассажиров одного поезда, но реконструкция началась только в 1907 году.

Проект нового Брестского вокзала разработал архитектор И. Струков. В год его открытия Россия отмечала столетие войны с Наполеоном. В честь императора Александра I, при котором была одержана победа в Отечественной войне 1812 года, 4 мая 1912 года Московско-Брестская железная дорога и вокзал были переименованы в Александровские.

В фасаде вокзала, построенного по обеим сторонам площади, И. Струков объединил традиционные элементы крупных железнодорожных станций: огромную арку входа, фланкированную башнями, и купольные павильоны. Интерьеры вокзала были выполнены в классических мотивах дворцов эпохи Александра I. Вместе с вокзалом был построен Тверской путепровод.

В августе 1922 года Александровская и Московско-Балтийская дороги объединились в Московско-Белорусско-Балтийскую, и вокзал был переименован в Белорусско-Балтийский. С мая 1936 года вокзал получил своё нынешнее название, Белорусский. С этим именем он вошёл в историю Великой Отечественной войны: 26 июня 1941 года на площади перед вокзалом впервые прозвучала песня «Священная война».