Im Jahr 1552 gab es in Kargopol einen Brand, nach dem sich ein neues Stadtzentrum, der Kathedralenplatz, zu bilden begann. Der Bau der Kathedrale zu Ehren der Geburt unseres Herrn und Erlösers Jesus Christus dauerte zehn Jahre und wurde 1562 geweiht. An der Stelle der Kathedrale stand zuvor eine hölzerne Kirche mit derselben Widmung, und das Feuer beschleunigte nur die Entscheidung der Kargopolzer, einen steinernen Tempel zu errichten. Sie scheuten keine Kosten für dieses fromme Werk und luden Meister, vermutlich aus Nowgorod, ein.

So entstand in Kargopol der erste steinerne Tempel, einer der ersten im Russischen Norden. Die Christgeburt-Kathedrale bleibt bis heute wenig erforscht. Die Annahme über die nowgorodische Herkunft ihrer Baumeister ist bisher nicht bestätigt, basiert jedoch auf oberflächlicher Betrachtung. Der Historiker A. G. Melnik bemerkt, dass der gemischte Mauerwerksstil der Kathedrale für die nowgorodische Architektur jener Zeit charakteristisch ist. Die architektonischen Elemente des Denkmals sind im nowgorodischen Stil ausgeführt, und Details wie die feinen Gesimse, die abgeschrägten Ecken der Altarstützen und die Gestaltung des südlichen Portals weisen auf die Hand nowgorodischer Meister hin. Diese Meister wurden jedoch von der Moskauer und mittelrussischen Architektur beeinflusst.

Im Jahr 1765 gab es in Kargopol einen weiteren Brand, bekannt als der "große". Das Feuer war so stark, dass, laut Augenzeugen, "Balken über den Fluss geschleudert wurden". Die hölzerne Bebauung der Stadt brannte vollständig nieder, auch die steinernen Gebäude wurden beschädigt, einschließlich der Christgeburt-Kathedrale, deren Kuppeln verbrannten und deren Wände beschädigt wurden.

Die Kathedrale blieb fünf Jahre lang ohne Reparatur, während die Gemeindemitglieder Geld für die Wiederherstellung sammelten. Die Arbeiten begannen 1770 und wurden erst nach achtundzwanzig Jahren abgeschlossen, obwohl der Hauptaltar bereits 1778 neu geweiht wurde. Im Laufe dieser langen Renovierung erhielt die Kathedrale Merkmale, die bis heute erhalten geblieben sind.

Im Jahr 1936 wurde die Kathedrale dem Kargopolischen historischen, architektonischen und künstlerischen Museum-Reservat übergeben. Heute sind ihre Wände weiß gestrichen, und es bleibt nur ein kleiner Fragment mittelalterlicher Fresken an der Westseite erhalten. Von den Ikonen ist nur das übrig geblieben, was nach 1765 aufgestellt wurde. Ein ungewöhnliches Element der äußeren Konstruktion ist ein eiserner Balken in Form einer Hand, der aus dem zentralen steinernen Tambour ragt, an dem eine Kette zur Unterstützung des zentralen Panikadils befestigt war (das Panikadil selbst verschwand bei der Schließung der Kathedrale).

Im Laufe der Zeit ist das Gebäude der Kathedrale fast einen Meter in den Boden gesunken.